撰文丨王聪

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是癌症调治中一种很有出路的疗法。这些具有复制才调的病毒在细胞中的优先复制和溶瘤作用，以及溶瘤后激活的免疫反馈，被以为是溶瘤病毒领悟抗肿瘤作用的主要原因。基于单纯疱疹病毒（HSV）的首个获好意思国 FDA 批准的溶瘤病毒疗法 Imlygic 瘤内打针调治玄色素瘤已获取了显耀到手。

2023 年 10 月，Alexander L. Ling等东说念主在Nature期刊发表论文【1】，呈报了一项 first in human 的 1 期临床磨练的安全性数据，41 名复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者吸收了基于单纯病毒 1 型的溶瘤病毒（oHSV）的调治，该溶瘤病毒过程用心筹算校正，其仅在胶质母细胞瘤细胞内采选性复制，同期不挫伤健康脑组织。这种肿瘤趋向性的溶瘤病毒行使了癌细胞的时弊：一朝感染，它就会劫握癌细胞的机制来自我复制，从而导致受感染癌细胞的升天。该溶瘤病毒不单是是癌细胞杀伤剂，它还能引发免疫原性级联反馈，将免疫系统的多种因素招募到肿瘤中。终局泄露， 瘤内打针 oHSV 调治可增强抗癌免疫反馈，患者在吸收调治后的生涯情况与免疫激活特征磋议。

2026 年 2 月 11 日，Dana-Farber 癌症考虑所/哈佛医学院的考虑东说念主员（Ye Tian、Li jian Wu、Alexander L. Ling等为论文共同第一作家）在海外顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial 的考虑论文【2】。

该考虑深远分析了在复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者中进行单次溶瘤病毒调治的 1 期临床磨练终局。终局泄露，单次瘤内打针溶瘤病毒调治，轻佻在东说念主类胶质母细胞瘤中引发深度、握久的 T 细胞浸润，并激活针对肿瘤细胞的 T 细胞介导的细胞毒性反馈，这种免疫激活与患者更长的无进展生涯期和总生涯期干系。

这项始创性的考虑揭示，单次打针溶瘤病毒轻佻将胶质母细胞瘤的免疫冷环境更正为富含活化的、靶向肿瘤的细胞毒性 T 细胞的免疫热环境。这种免疫重塑与患者的生涯期显耀延迟干系，象征着神经肿瘤学和癌症免疫调治畛域的要紧进展。鉴于胶质母细胞瘤历来被以为真实无法调治，该考虑所接管的新战略重燃了东说念主们的但愿，凸显了行使病毒载体退换东说念主体免疫系统挣扎致命脑肿瘤的强随性量。

在这项新考虑中，考虑团队通过空间卵白组学和空间转录组学技巧，深远分析了在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者中进行单次溶瘤病毒调治的 1 期临床磨练终局。

该考虑的主要发现：

1、深度且握久的 T 细胞浸润溶瘤病毒调治后，即使在晚期时辰点（最长跨越 2 年），肿瘤区域仍可不雅察到显耀的 CD8+ T 细胞和 CD4+ T 细胞深度浸润。T 细胞在肿瘤试验中变成了密集的淋巴麇集区，并渗入到活肿瘤区域深处。

2、原位 T 细胞介导的细胞毒性凭据：

颗粒酶 B（GZMB）阳性的 CD8 T 细胞与发生凋一火（cleaved caspase-3 阳性）的肿瘤细胞在空间上精采相邻，这为 T 细胞正在杀伤肿瘤细胞提供了平直凭据。

这种细胞毒性 T 细胞与凋一火肿瘤细胞的近距离斗殴，与患者调治后更长的无进展生涯期和更低的肿瘤助长速度显耀干系。

3、T 细胞的早期活化与组织驻留法子：

集合肿瘤细胞的 T 细胞领悟出早期活化象征物（举例 NR4A1、CD69、IFNG、TNF）和组织驻留特征（举例 ITGAE/CD103、ZNF683/HOBIT）的高抒发，提醒了这些 T 细胞握续识别肿瘤抗原，并具有用应功能。

4、扩增的是既存肿瘤浸润性 T 细胞克隆：

TCR 测序分析标明，调治后肿瘤内 T 细胞克隆性显耀增多，但外周血中变化不大，领悟扩增是肿瘤局部发生的。

在调治后扩增的 T 细胞克隆中，有很大一部分是调治前就已存在于肿瘤中的“既存克隆”。这些既存克隆的扩增进度与患者更长的总生涯期干系。

空间定位泄露，这些扩增的T细胞克隆更集合肿瘤细胞，并富集了组织驻留和细胞毒性特征。

5、溶瘤病毒残留与 T 细胞浸润的空间差异：

调治后，病毒的卵白或核酸残留物仅被检测到存在于坏死的肿瘤区域。

定量空间分析泄露，T 细胞（而非巨噬细胞或中性粒细胞）在空间上与这些病毒残留区域呈负干系，即 T 细胞鉴识病毒残留区，而浸润到活的肿瘤区域。这标明在调治晚期，握续的 T 细胞浸润主要由肿瘤抗原初始，而非病毒抗原。

6、调治违背的空间机制：

尽管有 激烈的 T 细胞反馈，但缺氧的间充质样肿瘤细胞区域领悟出 T 细胞摒除气候。

这些缺氧区域高抒发 VEGFA 等基因，可能变成一个阻止 T 细胞浸润的微环境，这可能是导致调治反馈异质性和违背的潜在机制。

7、糖皮质激素的潜在负面影响：

数据分析标明，永远使用地塞米松（律例脑水肿的常用药）与调治后肿瘤内 T 细胞克隆性的缩短干系，提醒其可能减轻 T 细胞免疫反馈。

该考虑初次在东说念主体中提供了溶瘤病毒疗法通过扩增既存的肿瘤反馈性 T 细胞克隆，从而引发握久抗肿瘤免疫的平直空间凭据。该考虑维持将溶瘤病毒与旨在增强 T 细胞扩增和握久性的因子（举例 IL-15、4-1BBL）联用，或与抗 VEGF 疗法联用以克服肿瘤缺氧微环境介导的 T 细胞摒除。该考虑还提醒了需要严慎惩办糖皮质激素的使用，以最大化溶瘤病毒疗法的免疫调治终局。

总的来说，这项考虑揭示了单次溶瘤病毒调治能在胶质母细胞瘤中竖立一种永远的、由肿瘤抗原初始的 T 细胞免疫，为衔接其作用机制和筹算更有用的谐和免疫疗法提供了迫切依据。

论文衔接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06623-2

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01504-1